Новостная лента

Сможет ли человечество победить рак?

24.02.2016

 

Автор – старший научный сотрудник, заведующий отделом сигнальных механизмов клетки, заместитель директора по научной работе Института биологии клетки НАН Украины

 

Поиски ответа на вопрос «можем Ли мы победить рак?» я хотел бы начать с вопросов эволюции человека. Ведь если мы хотим знать, что такое человек, нам нужно знать ее историю как общественного организма и предысторию, то есть биологическое происхождение. Только в таком случае мы поймем, кто мы такие и что такое наши болезни.

 

По Дарвину, отцом эволюционной теории, эволюция – это наследование генетических признаков с модификациями, а ее движущей силой является естественный отбор. Он касается организмов разных видов, разных классов, но также он касается и феномена рака, который, к огромному сожалению, без приглашения поселяется в нашем организме.

 

Эволюция имеет механизм, но не имеет цели. Это важно, потому что механизм естественного отбора, который сохраняет или отбрасывает наследственные мутации, это лишь механизм, а если бы у эволюции была цель, то происходило бы постепенное становление совершенного организма. Но человек, которого мы ошибочно изображаем на вершине эволюционного дерева, не является совершенной, она имеет много болезней и наследственных недостатков, записанных в нашем геноме.

 

Геном нашего вида Homo sapiens состоит примерно из 22 тысяч генов. Когда до начала эры геномики, ученые предполагали, что их будет больше. Одноклеточные дрожжи, например, имеют шесть тысяч генов. А мы имеем 22 с определенными осложнениями и модификациями. И именно в этих генах происходят мутации, которые делают нас больными, иногда на такую страшную болезнь, как рак.

 

На мой взгляд, важны для понимания причин возникновения этого недуга есть несколько утверждений. Прежде всего, человек несовершенен и фактически гомогенным (примерно 70 тысяч лет назад нас было очень мало, за что мы очень похожи, независимо от места рождения) биологическим видом со своим специфическим эволюционным генетическим багажом. То есть, все, что творилось с нами, с нашими предками, предками предков миллионы лет назад, записано в нашем геноме и влияет на состояние нашего здоровья сегодня.

 

Во-вторых, глобальное распространение и разнообразные адаптации к новым условиям человека свидетельствуют, что вид Homo sapiens является примером невероятного эволюционного успеха, который во многих случаях имел сугубо биологическую природу. Речь идет о выработке резистентности к возбудителям болезней (например, малярии или сонной болезни), адаптацию к высокогорью (определенные мутации позволяют людям в частности в Тибете дышать разреженным воздухом) или приспособление к арктическому климату (так мутации митохондрий в эскимосов лучше преобразуют энергию молекул АТФ на тепло).

 

Однако ряд наших некогда полезных адаптаций являются ненужными или даже вредными в условиях индустриализированного общества. Прежде всего можно привести пример диабета второго типа, на который болеем, потому что мало двигаемся и питаемся слишком калорийной пищей. Сюда относится и рак, потому что имеет природу и генетическую (склонность к болезни переходит из поколения в поколение), и приобретенный, то есть зависит от среды

 

Когда же он (рак) возник как болезнь в эволюционном смысле?

 

Эволюционный часы показывает, как жизнь развивалась на планете Земля на протяжении четырех с половиной миллиардов лет, выраженных как один час

 

Биологические часы эволюции за час показывает четыре с половиной миллиарда лет существования Земли. На нем видно, что жизнь как феномен появилось на планете очень быстро – уже через полмиллиарда лет ее существования, мы можем это проследить по первым биогенных породах, изотопам и тому подобное. Но почти до двух миллиардов лет назад (условно до 8 часов) первые организмы существовали как одноклеточные, как бактерии. Затем в атмосфере накапливается побочный продукт их фотосинтеза — кислород, и за еволюційниим меркам очень быстро быстро появляются клетки с ядром –современные евкаріоти (наши предки), и также быстро появляются первые многоклеточные организмы.

 

Так на каком этапе появился феномен злоутворів — рак? Очевидно, что в одноклеточных организмах его не было. Рак – это способ существования одних клеток за счет других, это болезнь, когда популяция клеток, которая начинается с одной-больной, о существовании которой которую мы еще не догадываемся, выходит из-под контроля. То есть, рак появился вместе збагатоклітинними организмами примерно два миллиарда лет назад.

 

Как подтверждение сказанного. в 2016 году в журнале Nature Communications опубликовали исследование, в котором описано, что те же гены, что вызывают рак у человека, были важными в процессе трансформации одноклеточных организмов. В частности водорослей, в многоклеточные, и без них этого процесса не происходило бы.

 

Различные типы организмов и их склонность к раку. Красным отмечены те классы организмов, в которых известные случаи заболевания раком, желтым – те, в которых известные заболевания, подобные раком, зеленым – организмы, в которых случаи заболевания на рак и подобные болезни (пока-что) не обнаружены

 

Многие ученые надеялись, что у животных, которые быстро регенерируют (в школе все читали про гидр, ящериц, которые отращивают целые органы, щупальца, хвосты), рака нет, и от них удастся научиться, как лечить эту болезнь у человека. Но взглянув на представителей разных видов живых организмов,понимаем: рак или близкие к раку болезни встречаются и у растений, и у грибов. Он малоизвестен в отдельных классов очень примитивных многоклеточных животных, начиная с рыб, даже у гидры и осьминога, он случается. В чеврів он пока неизвестен, и вообще рак возникает у всех позвоночных, включая нас млекопитающих. Он, очевидно, был и у динозавров.

 

В багатоклітинному организме есть пять основных принципов сосуществования клеток (не имеет значения, это животное, растение). Первый – это контролируемая клеточная смерть: кому надо, должен умереть. Второй – это связь с внеклеточным средой, правильная реакция каждой клетки на определенный раздражитель. Третий принцип заключается в разделении труда, то есть имеет место дифференциация (специализация) клеток с различными функциями. Аллокация ресурсов, что является четвертым принципом сосуществования, означает: клетка использует только те ресурсы, которые доступны и предназначены для нее для нее в пределах организма. Последний, пятый принцип – принцип контролируемой пролиферации – деление и размножение лишь до определенного порога.

 

Когда же развиваются раковые клетки, имеют место дисрегуляция дифференциации (клетка не выполняет предназначенной ей функции), монополизация ресурсов (клетка начинает кушать то, что ей хочется), выход из-под контроля внешних регуляторов и неконтролируемая пролиферация (те факторы, которые останавливают пролиферацию для нормальных клеток, перестают действовать); исключение механизмов клеточной смерти. То есть раковая клетка это та, в которой нарушены все пять правил нормального сосуществования клеток. Это также означает, что в ней происходит много генетических изменений – мутаций, которые вызывают рак. Важно понимать, что рак без мутаций невозможно, потому что эта болезнь нарушает все правила, что природа заложила для сосуществования индивидуальных клеток в багатоклітинному организме.

 

Рак проходит определенные стадии развития. Начинается всегда с одной клетки, которая имеет мутации, затем развивается гиперплазия, дисплазия, локализованная в определенной ткани форма рака и потом, когда уже опухоль окружают дополнительные ткани и кровеносные сосуды, рак может распространяться. Каждая следующая стадия развития болезни, как правило, сопровождается новыми мутаційними изменениями в злокачественных клетках, повышая его агрессивность. Именно метастазы убивают организм.

 

Кроме этого, в процессе происходит так называемая клональна селекция. В маленькой опухоли есть миллионы раковых клеток. И уже в ней они подлежат эволюции (отбора по определенным признакам) и могут отличаться одна от другой. За более агрессивной формы или стадии рака пропорции этих клеток изменяются. Среди них могут быть такие, которые вызывают метастазы, или такие, которые нечувствительны к действию определенного лекарства. Это означает, что у одного пациента мы, вероятно, должны лечить не одну болезнь, а десять. Эти клетки уже отличаются по своим генетическим составом, набором мутаций. Они могут иметь общие исходные мутации, но в целом эти клетки разные. Поэтому и лечить их нужно по-разному – задача пока недостижимое для большинства противоопухолевых терапий, что сейчас используются в клинике.

 

Именно этим можно объяснить неуспеваемость однотипного лечения или монотерапии рака, когда часть клеток после лечения выживает. Существует также прямая математическая зависимость между количеством клеток в опухоли и тем, сколько может быть новых мутаций в их геноме. То есть, чем позже диагностировать опухоль, тем сложнее ее лечить, потому что в ней увеличивается количество гетерогенных клеток с различной комбинацией мутаций и признаков.

 

Ученые, исследующие лечения рака, были очень расстроены, когда его обнаружили в такого организма как гидра, у губок. Кажется проще организму, чем гидра, не найти, но уже в ее низко специализированных тканях возникает рак. Также болезнь помітилив кораллов – животных, живущих колониями в мелких тропических зонах океанов. Таким образом это означает, что рак возникает уже в очень простых организмов, не имеют много диверсифицированных органов и типов клеток.

 

Уже у простых многоклеточных организмов, таких как гидра, наблюдаются случаи выхода пролиферации клеток из-под контроля организма – то есть злокачественные новообразования, рак

 

Акулы не болеют раком? – нет, это ошибочный миф. В Соединенных Штатах Америки (в Украине, наверное, не в таких масштабах) существовал мультимиллионный долларовый рынок продуктов из хрящей акулы, мол, они лечат от рака. Но это не так: акулы болеют раком, просто часто не доживают до поздних стадий, которые заметны невооруженным глазом. А препараты из хряща, которые физически останавливают рост опухоли, потому что в больших концентрациях тормозят развитие кровеносных сосудов, на человеческий организм никак не действуют, их эффективность не доказана научно.

 

Зато мыши, если доживают до старости (средняя продолжительность их жизни составляет около двух лет), чаще всего умирают от рака. Они очень склонны к образованию опухолей, потому что у них очень быстрый метаболизм, очень быстро образуются токсичные для организма свободные радикалы кислорода, повреждающие геном, в котором с возрастом накапливаются мутации. Но на сегодня всеми хорошими типами лечения рака мы обязаны именно лысым мышам (nude mice), которые способны без отторжения воспринимать клетки человеческих опухолей и которые широко используются в лабораторных исследованиях.

 

Есть интересный пример эволюционных процессов в действии : мыши из Чернобыльской зоны на Полесье, хоть и часто имеют катаракту, однако выдерживают в сотни-тысячи раз выше дозы радиации и меньше болеют акині типы рака, чем лабораторные мыши. Дело в том, что, как показывают последние исследования, у них значительно выше, чем у нормальных мышей, уровень ферментов, которые детоксицируют вызванные облучением свободные радикалы кислорода, и, соответственно, уменьшают количество вызванными ими повреждений генома.

 

Голый землекоп почти не болеет раком

 

В отличие от мышей, продолжительность жизни голых землекопов, — грызунов, которые живут под землей на территории Африки, составляет до 30-ти лет. Считают, что у них нет рака. И причиной этому является так называемая тяжелая гиалуроновая кислота, которая покрывает в том числе кожу грызунов и помогает им передвигаться по узким туннелям, и, оказывается, останавливает образование опухолей. Теоретически, если каждой клетке нашего организма изменить ген синтеза такой гиалуроновой кислоты, то мы, вероятно, перестанем болеть раком, но в таком случае вероятно станем немного похожи на этих крыс.

 

Рак – это болезнь не только современных людей. Оказывается, наши недавние кузины неандертальцы также страдали от нее. Это недавно установили, когда в пещере Крапіна и территории Хорватии нашли кость с признаками остеосаркомы. Находке около 120 тысяч лет. Это важно, потому что сегодня часто можно услышать, что мы болеем раком, потому что плохо питаемся, через загрязненная среда и плохой экологии, влиянии радиации. У неандертальцев среду было экологически чистое. Есть мода в западных странах на палео-диету: напр. есть все сырое, как неандертальцы или другие древние люди, чтобы не болеть. Но, как видим, они также болели.

 

Более того, на костях древнейших гоминидов — австралопитеков, которые жили в Южной Африке около двух миллионов лет назад, недавно обнаружили две формы рака. Ученые нашли больное ребро и кость пальца ноги, на которой четко видны признаки опухолей. За последнюю этой особи было даже сложно ходить. Это означает, что рак – болезнь не только современного мира и не только современной цивилизации, каким-то образом он застрял в наших генах.

 

Женщины и мужчины склонны к развитию различных форм рака

 

Относительно половых различий, то оказалось: мужчины имеют на 20 % выше шансы заболеть раком, чем женщины. Ведь определенные онкогены (мутации в которых вызывают рак) размещены в Х-хромосоме. Женщина имеет две Х-хромосомы, мужчины – только одну, через что теряется возможность скомпенсировать генетические недостатки одной хромосомы за счет другой. Правда, у мужчин и женщин развиваются разные формы рака. Чаще всего к смерти у женщин приводят рак молочной железы, у мужчин – рак простаты и легких. Ученые доказали, что это связано не только с образом жизни, курением, воздействием алкоголя – дело также и в «лишней» Х-хромосоме у женщин.

 

На мой взгляд, не существует и не будет существовать «чудо-молекулы» серебряной пули против рака, то есть панацеи — универсального лекарства. Но мы можем улучшить диагностику, эффективность лечения и качество жизни пациентов.
 

Несколько позитивных и негативных примеров. Недавно пресса сообщила: «Украинка сделала сенсационное открытие, которое может спасти человечество от рака и других болезней». Но это не совсем правда. Это важно, потому что показывает, что ученые в Украине могут сделать свой определенный вклад в лечение болезни. Но автор исследования Ольга Боровецьта ее научный руководитель являются теоретиками, они занимаются моделированием ДНК, используют мощные компьютеры для такого моделирования, на которых, однако, лекарства от рака не создашь. Со слов самой Ольги, им удалось определить новый тип таутомерного превращения пар оснований ДНК, что вызывает мутации, которые могут приводить к появлению рака». Но это не лекарство и еще неизвестно, как эти данные помогут в соответствующих поисках. Итак, пока нет экспериментов и испытаний на животных, нет лекарства. А представителям прессы следует быть особенно осторожными, когда они пишут на такие темы, как лечение рака, и не раздувать сенсаций.

 

Несколько слов о том, как не надо лечить рак и разрабатывать лекарства. Василий Новицкий, химик, начинал в Украине, сотрудничал с львовскими, киевскими учеными, затем продолжил разрабатывать препарат против рака в Австрии. Он основал компанию, которая в свое время заработала полтора миллиона евро, не имея разрешений на продажу препарата, который назвали «Украин». В не единой статьи в международном рецензируемом журнале ученые описали его действие. Согласно утверждениям Новицкого, основой этого псевдонаучного препарата является специфический конъюгат трех молекул хелідоніну – алкалоида растения чистотела (Chelidonium majus), которым лечат в частности бородавки. И вот, что пишут австрийские ученые, которые проверили этот препарат: «Наш спектрометрический анализ выявил, что вместо молекулы, которая указывается автором, препарат «Украин» состоит из смеси различных алкалоидов чистотела», некоторые из которых известны как очень токсичные соединения для человеческого организма. Важно отметить, что от концентрации и сочетания различных алкалоидов (хелидонин, хелелітрин, сангвінарин, и тому подобное), места и времени года, когда собрали материал, зависит и токсичность экстрактов чистотела. Давать их больным без дополнительной проверки и понимания механизмов действия и зарабатывать на этом деньги – преступление.

 

Сложные взаимосвязи генов, мутации в которых сопровождают злокачественные преобразования. Красным цветом обозначены так называемые онкогены-драйверы – основные гены, без которых рак не развивается
 

Поиски подходов и медикаментов для борьбы с раком – сложный процесс. Вот так ищут лекарства сегодня, анализируя сложные взаимодействия генов, мутации в которых вызывают рак. На рисунке обозначены так называемые гены-драйверы – гены, без которых рак невозможен. Таких генов в человеческом организме более 300-от. Сегодня мы не просто знаем геном человека, у нас есть карты взаимосвязей этих генов для разных типов опухолей, в разных пациентов на разных стадиях болезни. Это все фиксируют и картина постоянно дополняется. На компьютерах анализируют связи и создают генетические карты. Сегодня мы гораздо лучше понимаем, чем является эта болезнь. И мы знаем, что без мутаций в этих основных трехстах генах рак невозможен. Тот, кто уже имеет некоторые мутации в геноме, может иметь наследственную предрасположенность к раку, или высокую вероятность болезни в результате химического или радиационного отравления. Зная лучше механизм болезни – ученые лучше понимают, какие лекарства нужны, чтобы селективно повреждать именно злокачественные клетки.

 

И для больных надежда есть. В частности есть примеры успешного применения новой терапии у пациентов с неизлечимой формой лейкемии, которой болеют в основном дети. Когда не дают результатов химиотерапия, пересадка костного мозга, на пациентах испытывают абсолютно новый метод– терапию Т-клетками киллерами, которые убивают раковые клетки. Эти Т-клетки иммунной системы принимают у здорового донора, их «учат» распознавать злокачественные клетки в лаборатории и вводят в организм больного. Сейчас известны три случая полного выздоровления после такой терапии в случае детской лейкемии. Однако терапия Т-клетками является экспериментальным, пока она не может быть внедрена в клиниках, ее используют, обычно, на «безнадежных» пациентах. Но это один из нескольких обнадеживающих примеров.

 

На сегодняшний день существуют различные типы терапии рака: хирургия, химиотерапия, радіотепія, иммунотерапия, гормональная терапия, моноклональна терапия, метаболическая терапия. В Отделе сигнальных механизмов клетки Института биологии клетки НАН Украины, который я возглавляю, мы занимаемся исследованием и разработкой так называемой метаболической противоопухолевой терапии. Она заключается в направленных изменениях метаболизма клетки. Это один из новочасной подходов к лечению рака, что не является токсичным для организма в целом.

 

Нобелевский лауреат Отто Варбург в начале ХХ века открыл особенность большинства раковых клеток производить энергию с помощью активного гликолиза с последующим образованием лактата, а не окислительного фосфорилирования в митохондриях. И это лишь один пример из многих метаболических изменений или метаболических дефектов, имеющих место в опухоли. Этот эффект Варбурга пока не используют непосредственно в лечении рака, но используют, например, для диагностики опухолей.

 

Сейчас ученые в нескольких лабораториях в разных странах разрабатывают относительно новую терапию – энзимотерапию рака, то есть лечение ферментами. Ведь известно, что опухоли прекращают свой рост, если не получают определенных аминокислот. Если ввести в кровь пациента такие ферменты как аргініндеіміназа или аргіназа, падает уровень аминокислоты аргинина, без которой злокачественные клетки не пролиферируют. Такое лечение является всего нетоксичным. Сейчас оба ферменты, подготовленные соответствующим образом для применения на пациентах, находящихся на различных стадиях клинических испытаний против нескольких типов опухолей.

 

По условиям сфероїдної 3-D культуры злокачественные клетки значительно резистентнішими к дефициту индивидуальных незаменимых аминокислот (Arg, Leu, Lys и Met) в сравнении с моношаровою культурой. После инкубации в среде без аминокислоты в течение 14 дней, опухолевые клетки в 3D культуре способны быстро восстанавливать рост после добавления соответствующей аминокислоты

 

Итак мы исследуем эффекты голодания по аргинином на опухолевый рост. Совместно с немецкими коллегами (Онкорей, Университет Дрездена) нам впервые удалось отследить, что в сфероїдній 3-D культуре (подобной на человеческую опухоль) злокачественные клетки значительно более резистентными к дефициту индивидуальных незаменимых аминокислот, чем в классической моношаровій культуре. Таким образом, для эффективной терапии нужны новые комбинации низкомолекулярных соединений или радиационного облучения с дефицитом аргинина.

 

Однако и само голодание с аргинином может дать примерно месяц для подбора индивидуальной терапии, и является нетоксичной альтернативой другим способам лечения рака. Пока мы находимся на стадии лабораторных экспериментов и первых испытаний наших подходов на животных.

 

Морфология сфероїдів под действием голодания с аргинином в присутствии аналога аргинина растительного происхождения канаваніну или предшественника аргинина цитруллина. Нами впервые показано, что добавление низких доз канаваніну приводит к дезинтеграции сфероїдів и гибели опухолевых клеток

 

Известные растительные аналоги аргинина, в частности антиметаболіт кавананін, который можно применять для комбинированной терапии. Он может усилить противоопухолевое воздействие от голодания с аргинином. Его действие сейчас проверяем на разных моделях. Первые результаты обнадеживают, но до реальной терапии нужно пройти ряд необходимых этапов проверок.

 

Также интенсивно исследуем механизм автофагії, впервые описанный нобелевским лауреатом Йошінорі Осуми (Япония), важный для совершенствования нашей энзимотерапии. Прежде всего потому, что процесс автофагійної деградации белков играет защитную роль при голодании за аргинином. Мы установили. Что определенные нетоксичные ингибиторы автофагії могут быть использованы в комбинационной терапии.
 

 

Специфические изменения морфологии клеток глиомы человека линии U251 при отсутствии аргинина, в сравнении с полноценным средой, дефицитным с аминокислотой лизином

 

 

Совместно с польскими коллегами (Институт экспериментальной биологии, Варшава) нам удалось впервые продемонстрировать, что под влиянием голодания с аргинином в клетках глиомы происходят специфические изменения цитоскелета, связанные с модификациями белка актина. в результате которых она морфологически изменяется и теряет способность нормально двигаться. Проверив моторику, мы выяснили, что измененные клетки также теряют способность к инвазии, а следовательно метастазирования. Таким образом, метаболическая терапия может останавливать процесс распространения опухоли в организме, но это пока-что лабораторный результат, который нужно дополнительно проверять на более сложных моделях.

 

Хочу подчеркнуть, что сейчас наши методы нельзя применять на людях, мы имеем препараты и ферменты, которые испытываем в лаборатории, на животных, но ни в коем случае не на пациентах. Сначала все новые методы должны быть тщательно проверены и проявить себя эффективными на животных.

 

Чего же ждать в будущем и мы преодолеем рак? Очевидно, нас ждет более эффективная ранняя диагностика, иммунизация групп риска против определенных типов рака. Так есть определенные виды рака, развитие которых можно минимизировать. Например, рак желудка часто вызывает бактерия Helicobacter pylori. Есть и другие, в частности те, что вызываются вирусными инфекциями. Будут внедряться в практику новые методы терапии, основанные на стимуляции иммунной системы человека. Также со временем легче будет выявлять людей, которые имеют скрытые мутации, обусловливающие склонность к определенным типам рака.

 

Нас ждет лучшее понимание взаимосвязи идентифицированных мутаций с необходимым для конкретного пациента лечением. Сейчас создают соответствующие международные базы данных. В них записывают информацию о методах лечения определенных пациентов, были ли они эффективными, кому помогли. Со временем должен происходить обмен этими данными. Тот, кто придет в клинику для диагностики, будет проходить генное тестирование, а не подвергаться сразу стандартном и часто токсическом для организма видовые терапии. Доступными будут данные, терапия уже помогла другому больному в подобном случае, при подобной комбинации генетических факторов.

 

Следовательно, в будущем будет развиваться персонализированная медицина, уменьшится токсичность терапии и улучшится качество жизни пациентов. Также стоит ожидать постепенного увеличения процента тех, кто выздоровел после определенных диагностированных типов рака. Ведь сегодня доля тех, кто вылечился, например, от опухолей в мозге, очень низкая – 7-10 %.

 

То есть параллельно с улучшением нашего понимания генетических причин и спусковых механизмов рака ученые и медики будут разрабатывать более эффективные и менее токсичные методы терапии, адресной доставки лекарств, персонализированной терапии и тому подобное.

 

***

Доклад прочитан на междисциплинарном семинаре «Горизонты науки» 2 февраля 2017 года в Украинском Католическом Университете.

 

Подготовила Соломия Кривенко

You Might Also Like

Loading...

Нет комментариев

Комментировать

Яндекс.Метрика